Gia đình ông chuyển tới México trước ngày sinh nhật lần thứ 9 của Placido, và ở đó ông theo đuổi giấc mơ trở thành một đấu sĩ đấu bò tót. Tự nhận thấy mình không đủ sức mạnh điều khiển các chú bò đực, ông đã chọn đi theo con đường âm nhạc ở Học viện Quốc gia thành phố México. Ông được đào tạo trong lĩnh vực piano và hòa âm, gặp gỡ và kết hôn với một sinh viên cùng học năm 16 tuổi, và ly dị vào năm sau đó. Con trai lớn nhất của ông, José, chào đời trong thời gian diễn ra cuộc hôn nhân ngắn ngủi, và hiện sống ở London.

Sau khi có được một số trải nghiệm biểu diễn ban đầu bằng việc xuất hiện với công ty zarzuela của cha mẹ, Domingo thử giọng cho National Opera của México năm 1959. Sự xuất hiện thành công ở Monterrey trong vai Alfredo ở "La Traviata" năm 1961 nhanh chóng mang về cho ông các vai diễn khác tại Mỹ và cơ hội gia nhập Hebrew National Opera với người vợ là Marta Ornelas, một giọng nữ cao, người ông đã gắn bó trong 22 năm và có cùng bà hai cậu con trai. Họ đã làm một cuộc hành trình tới Tel Aviv cùng nhau cuối năm 1962 và lưu lại đó trong hai năm rưỡi.

Năm 1966, Domingo ra mắt đầu tiên ở New York trong vai Pinkerton ở vở "Madame Butterfly" với New York City Opera. Ông được các nhà phê bình hoan nghênh nhiệt liệt. Thành tựu to lớn hơn xuất hiện hai năm sau ở Met. Năm tiếp theo Domingo trình làng ở La Scala của Milan. Ông tiếp tục bổ sung thêm nhiều vai diễn mới cho hành trang của mình. Trong các chương trình truyền hình "Live from the Met", ông đã xuất hiện trong vai Alfredo ở vở "La Traviata", Des Grieux trong vở "Manon Lescaut", Rodolfo trong "Luisa Miller", Canio trong "I Pagliacci", Duke trong "Rigoletto" cùng vô số vai khác nữa.

Domingo táo bạo chấp nhận những thách thức trong sự nghiệp, và năm 1975 đảm nhiệm một vai đòi hỏi khắt khe tột bậc"Otello." Bất chấp nhiều lời cảnh báo rằng ông sẽ hủy hoại chất giọng của mình, Domingo vẫn tự học vai (ông thông thạo tất cả các vai ở piano và không thuê người kèm vocal) và chẳng mấy chốc đã thành công trong vai diễn đó. Ông nói đây là vai diễn vĩ đại nhất và nhiều người cũng tán thành điều này. Laurence Olivier, một trong những Othello sân khấu lớn mọi thời đại, đã nói, "Domingo đóng Othello cũng như tôi đóng và anh có chất giọng đó". Placido đã thực hiện hơn 70 buổi trình diễn trong vai này và tuyên bố, "nó khiến tôi trở thành một ca sĩ giỏi hơn".

Domingo là một giọng nam cao bận rộn nhất của opera, trình diễn ở mức trung bình 4 ngày một lần, nhưng ông nói, "Tôi muốn vượt xa hơn công chúng opera". Ông đã thành công trong mục tiêu đó: album toàn các ca khúc nổi tiếng của ông, "Perhaps Love", với ca sĩ John Denver, đã bán ra được hơn 1 triệu bản, và hãng CBS Records đã tiếp tục với "My Life for a Song". Domingo cũng đã thu âm hai album điệu tango Tây Ban Nha. Khán giả truyền hình sẽ nhớ tới ông trong sự kiện đặc biệt năm ngoái với Carol Burnett, "Burnett Discovers Domingo" và từ "The Night of 100 Stars", ở đó ông biểu diễn "Sometimes a Day Goes By" với Miss Piggy. 'Tôi hướng tới kiểu âm nhạc thư thái hơn', ông nói, nên tác phẩm opera của mình được tươi mới và mãnh liệt hơn, khiến tôi thậm chí tỉnh táo hơn về ngôn từ".

Nói về một vai diễn điển hình - vai Don José trong vở Carmen của Bizet, ông tâm sự: ''Tôi chưa bao giờ thấy mệt mỏi về vai diễn. Tôi đã hát hơn 100 lần 'Carmens' trong sự nghiệp của mình, và tôi vẫn tìm thấy nhiều sắc thái mới trong 'Flower Song". Gần đây ông đã xuất hiện trong tác phẩm "Turandot" tại Covent Garden của Andrei Serban và tại Festival Nghệ thuật Olympic diễn ra ở Los Angeles, cũng như bắt đầu mùa thu âm năm 1984-85 của Metropolitan Opera ở New York trong "Lohengrin".

Tách khỏi kế hoạch biểu diễn đòi hỏi khắt khe của opera cùng các chương trình hòa nhạc, Domingo tiếp tục sự nghiệp đạo diễn và điện ảnh của mình. Ông đảm nhận công việc tại New York City Opera, the Vienna State Opera, và nhiều nơi khác nữa. Tự truyện của ông, My First Forty Years, được Alfred A. Knopf xuất bản năm 1983.

Với Sony Classical, Domingo đã sáng tạo một catalogue các thu âm đã dạng, từ pop qua vô số đĩa hát bán chạy nhất tới các vở opera hòa chỉnh. Những thu âm tại Sony Classical của ông bao gồm Mefistofele của Boito, Louise của Charpentier, La fanciulla del west của Puccini, Madama Butterfly, La rondine, Il trittico, và Le Villi, Aida của Verdi, Luisa Miller và Il trovatore với James Levine và the Met forces, Adriana Lecouvreur của Cilea, L'elisir d'amore của Donizetti, Iris của Mascagni, Le Cid của Massenet, Der Rosenkavalier của Strauss, Il Guarany của Antonio Gomes, Requiem của Verdi, cũng như vô số các đĩa độc tấu và hợp tác khác bao gồm nhiều video và audio tiêu thụ chạy nhất của các chương trình hòa nhạc live ở Vienna. Tên tuổi của Domingo gắn với các nghệ sĩ khách mời như José Carreras, Diana Ross, Dionne Warwick, Charles Aznavour, Sissel Kirkjebø, Michael Bolton, Helmut Lotti, Riccardo Cocciante, Sarah Brightman, Ying Huang, Patricia Kaas và Alejandro Fernández với dàn nhạc giao hưởng Vienna và Steven Mercurio.

Plácido Domingo hát ở mọi nhà hát opera lớn trên thế giới. Ông đã mở đầu 18 mùa thu âm Metropolitan Opera trong vòng 31 năm qua, hơn bất cứ ca sĩ nào khác kể từ thời Caruso. Những hợp đồng biểu diễn mùa thu âm năm 2001-2002 của Domingo còn bao gồm mở màn cho mùa thu âm tại La Scala của Milan trong một sáng tác mới về Otello. Ông trở lại La Scala sau này trong mùa thu âm ở Samson et Dalila. Vienna sẽ nghe ông trong vai Parsifal, và ông sẽ hát The Queen of Spades tại Covent Garden và ở Washington.

Ông xuất hiện đều đặn tại tất cả các nhà hát opera lớn trên thế giới bao gồm La Scala, the Vienna State Opera, Covent Garden của London, the Opéra de la Bastille ở Paris, the San Francisco Opera, Lyric Opera của Chicago, the Los Angeles Music Center Opera và tại các Festival Bayreuth và Salzburg. Domingo xuất hiện trong các chương trình hòa nhạc khắp nơi trên thế giới, từ vùng Viễn Đông tới Nam Mỹ, từ Mỹ tới gần như tất cả các quốc gia ở châu Âu.

Placido là nghệ sĩ cổ điển đầu tiên có chương trình hòa nhạc solo tại Central Park, New York, nơi thu hút gần 400.000 người bất chấp thời tiết xấu.

Domingo đã giành được 8 giải GRAMMY cho các thu âm của mình, những đĩa nhạc này chắc chắn xuất hiện trên các bảng xếp hạng best selling. 8 album của ông giành được đĩa vàng. Ông đã hoàn thành hơn 50 cuốn video và 3 bộ phim sân khấu: La traviata của Zeffirelli và Otello, Carmen của Rosi. Buổi phát sóng truyền hình Tosca của ông được hơn 1 tỷ người trên 117 quốc gia khác nhau theo dõi.

Plácido Domingo đã gây quỹ nhiều triệu đôla qua các chương trình hòa nhạc từ thiện đặc biệt cốt để giúp đỡ các nạn nhân trận động đất Mexico năm 1985, các nạn nhân AIDS cùng nạn nhân của nhiều thảm họa khác như cơn địa chấn Armenian và lở đất tại Acapulco.